เมื่อปี พ.ศ. 2337 เจ้าพระพรหมวรราชสุริยวงศ์ เจ้าเมืองอุบลราชธานีคนที่ 2 ได้มีใบบอกลงไปกราบทูลพระกรุณาพระบาทสมเด็จพระพุทธเลิศหล้านภาลัย ขอพระราชทานตั้งบ้านโคกก่งกงพะเนียง (ปัจจุบันเป็นตำบลอยู่ในการปกครองของอำเภอชานุมาน) เป็นเมืองเขมราษฎร์ธานี พระบาทสมเด็จพระพุทธเลิศหล้านภาลัยจึงทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้ตั้งบ้านโคกก่งกงพะเนียงเป็นเมืองเขมราฐธานี ตามที่พระพรหมวรราชสิริยวงศากราบทูล และทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้อุปฮาดก่ำ บุตรชายคนโตของพระวอจากเมืองอุบลราชธานี มาเป็นเจ้าเมืองเขมราษฎร์ธานี (ที่ตั้งอยู่เมืองบริเวณบ้านคำแห้ว เมืองเก่า อำเภอชานุมาน) ได้รับสถาปนาเป็นพระเทพวงศา (ก่ำ)

ต่อมาในปี พ.ศ. 2369 เกิดศึกระหว่างกรุงเทพมหานครกับกองทัพเจ้าอนุวงศ์ เจ้านครจำปาศักดิ์ได้ยกทัพมายึดเมืองเขมราษฎร์ธานี ขอให้พระเทพวงศา (ก่ำ) เข้าเป็นพวกด้วย แต่พระเทพวงศาไม่ยอมจึงถูกประหารชีวิต พระเทพวงศา (ก่ำ) มีบุตรชาย 3 คน คือ พระเทพวงศา (บุญเฮ้า) คนที่ 3 ท้าวแดง มียศเป็นพระกำจนตุรงค์ ได้เป็นเจ้าเมืองวารินชำราบ พระเทพวงศา (บุญจันทร์) มีบุตรชาย 2 คน คือ ท้าวบุญสิงห์ และท้าวบุญชัย ต่อมา ท้าวบุญสิงห์ได้เป็นเจ้าเมืองเขมราษฎร์ธานี มียศเป็นพระเทพวงศา (บุญสิงห์) มีบุตรชาย 2 คน คือ ท้าวเสือและท้าวพ่วย ซึ่งได้รับยศเป็น ท้าวจันทบุรมหรือจันทบรม ต่อมาในปี พ.ศ. 2401 ได้กราบบังคมทูลยกฐานะบ้านค้อใหญ่ (ปัจจุบันอยู่ในท้องที่อำเภอลืออำนาจ) ขึ้นเป็นเมือง พระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ ให้ยกฐานะบ้านค้อใหญ่ขึ้นเป็นเมือง ให้ชื่อว่า เมืองอำนาจเจริญ เมื่อ พ.ศ. 2410 และโปรดเกล้าฯ ให้ท้าวจันทบรม (เสือ) เป็นเจ้าเมือง มียศเป็นพระอมรอำนาจ (ต้นสกุลอมรสิน) ดังปรากฏตราสารตั้งเจ้าเมืองอำนาจเจริญ

เมืองอำนาจเจริญจึงได้รับการสถาปนาเป็นเมืองตั้งแต่บัดนั้นเป็นต้นมา โดยขึ้นการบังคับบัญชาของเจ้าเมืองเขมราษฎร์ธานี โดยมีท้าวจันทบุรม (เสือ) มีพระอมรอำนาจ ซึ่งเป็นบุตรชายของพระเทพวงศา (ท้าวบุญสิงห์) เจ้าเมืองเขมราษฎร์ธานี และเป็นหลานเจ้าพระวอ เจ้าเมืองอุบลราชธานี เป็นเจ้าเมืองอำนาจเจริญคนแรก นับว่าเมืองอำนาจเจริญเป็นเชื้อสายของเจ้าพระวอพระตาโดยตรง

ต่อมา ในสมัยพระบาทสมเด็จพระจุลจอมเกล้าเจ้าอยู่หัวได้ทรงปฏิรูปการปกครองให้เข้าสู่ระบบการบริหารราชการแผ่นดินแบบยุโรปตามแบบสากล เป็นเทศาภิบาล เมื่อ พ.ศ. 2429-2454 โดยยกเลิกการปกครองแบบเดิมที่ให้มีเจ้าเมือง พระอุปราช ราชวงศ์ และราชบุตร ที่เรียกว่า อาญาสี่

นับแต่ปี พ.ศ. 2429-2454 ได้ยกเลิกการปกครองแบบเก่า คือ ยกเลิกตำแหน่งอาญาสี่สืบสกุลในการเป็นเจ้าเมืองนั้นเสีย จัดให้ข้าราชการจากราชสำนักในกรุงเทพมหานครมาปกครอง เปลี่ยนชื่อตำแหน่งผู้ปกครองจากเจ้าเมืองมาเป็นผู้ว่าราชการเมืองแทน และปรับปรุงการปกครองหัวเมืองมณฑลอีสาน จึงยุบเมืองเล็กเมืองน้อยรวมเป็นเมืองใหญ่ ยุบเมืองเป็นอำเภอ เช่น เมืองเขมราษฎร์ธานี เมืองยศ (ยโสธร) เมืองฟ้าหยาด (มหาชนะชัย) เมืองลุมพุก (คำเขื่อนแก้ว) เมืองขุหลุ (ตระการพืชผล) เมืองอำนาจเจริญ ไปขึ้นการปกครองกับเมืองอุบลราชธานี ตั้งแต่บัดนั้นเป็นต้นมา อำเภออำนาจเจริญ จึงได้แต่งตั้งนายอำเภอปกครอง

นายอำเภอคนแรก คือ รองอำมาตย์โทหลวงเอนกอำนาจ (เป้ย สุวรรณกูฏ) พ.ศ. 2454-2459 ต่อมาประมาณ พ.ศ. 2459 ย้ายตัวอำเภอจากที่เดิม (บ้านค้อ บ้านอำนาจ อำเภอลืออำนาจในปัจจุบัน) มาตั้ง ณ ตำบลบุ่งซึ่งเป็นที่ตั้งเมืองในปัจจุบัน ตามคำแนะนำของพระยาสุนทรพิพิธ เมื่อครั้งดำรงตำแหน่งเลขามณฑลอีสาน ได้เดินทางมาตรวจราชการโดยใช้เกวียนเป็นพาหนะ มีความเห็นว่าหากย้ายอำเภอมาตั้งใหม่ที่บ้านบุ่งซึ่งเป็นชุมชนและชุมทางสี่แยกระหว่างเมืองอุบลราชธานีกับมุกดาหาร และเมืองเขมราฐกับเมืองยศ (ยโสธร) โดยคาดว่าจะมีความเจริญยิ่ง ๆ ขึ้นไปในอนาคต โดยใช้ชื่อว่า อำเภอบุ่ง [เสนอแนะย้ายพร้อมกับอำเภอเดชอุดม ย้ายจากเมืองขุขันธ์ (ในเขตจังหวัดศรีสะเกษปัจจุบัน) มาขึ้นกับจังหวัดอุบลราชธานี] และยุบเมืองอำนาจเจริญเดิมเป็นตำบลชื่อว่าตำบลอำนาจ ซึ่งชาวบ้านนิยมเรียกว่า "เมืองอำนาจน้อย" อยู่ในเขตท้องที่อำเภอลืออำนาจในปัจจุบัน ต่อมาในปี พ.ศ. 2482 จึงเปลี่ยนชื่อจากอำเภอบุ่ง เป็น "อำเภออำนาจเจริญ" ขึ้นการปกครองกับจังหวัดอุบลราชธานี

ต่อมาได้มีพระราชบัญญัติจัดตั้งจังหวัดอำนาจเจริญ พุทธศักราช 2536 ซึ่งมีผลบังคับตั้งแต่วันที่ 1 ธันวาคม พ.ศ. 2536 ตรงกับวันพุธ แรม 3 ค่ำ เดือน 12 ปีระกา ให้แยกอำเภออำนาจเจริญ อำเภอชานุมาน อำเภอปทุมราชวงศา อำเภอพนา อำเภอหัวตะพาน อำเภอเสนางคนิคม และกิ่งอำเภอลืออำนาจ (ปัจจุบันอำเภอลืออำนาจ) รวม 6 อำเภอ 1 กิ่งอำเภอ ออกจากการปกครองจังหวัดอุบลราชธานีรวมกันขึ้นเป็นจังหวัดใหม่ชื่อว่า จังหวัดอำนาจเจริญ และยกฐานะอำเภออำนาจเจริญเป็น อำเภอเมืองอำนาจเจริญ (ราชกิจจานุเบกษา ฉบับพิเศษ หน้า 4-5-6 เล่ม 110 ตอนที่ 125 ลงวันที่ 2 กันยายน 2536)